论著齿状核红核苍白球路易体萎缩症两家



点击标题下蓝字快速 　　基因检测结果显示，2个家系中所有存活的受累者均存在ATN1基因第5外显子CAG重复次数异常，具体见表1。家系1的先证者（12次和70次）、父亲（20次和63次）、二伯（18次和62次）；家系2的先证者（19次和73次）、弟弟（19次和74次）和父亲（11次和63次）。对2个家系中表型正常者进行验证，家系1先证者母亲（13次和14次）、三伯（11次和19次）；家系2先证者母亲（18次和19次）CAG重复次数正常，而家系2先证者爷爷CAG重复次数异常，为8次和56次。3讨论DRPLA首次于年在一个日本家庭中报道［1］。该病由ATN1基因第5外显子CAG重复序列的不稳定扩增导致，健康人中该片段的重复数为7~23，DRPLA患者中可扩增至49~75，且重复片段的长度与起病年龄呈负相关，与疾病严重程度呈正相关［10］。起病年龄越早的患者更倾向于表现为PME表型［3］。文献报道，根据起病年龄，本病可分为少年型和成年型［8］。其中起病年龄20岁为少年型，通常有进行性肌阵挛、癫痫发作、进展性共济失调、智力倒退。成年型又分为早发型和晚发型，40岁以前起病的早发型以共济失调为主，可伴有痴呆和癫痫发作；40岁以后起病的晚发型表现为共济失调表现，其中3例进行基因检测，CAG重复序列的重复次数均≥70次；40岁及以后起病的患者3例，均表现为运动倒退伴认知障碍，而无癫痫发作，其中1例患者进行基因检测，CAG重复次数为62次；20～40岁起病的患者3例，均有运动倒退伴认知障碍，其中2例合并癫痫发作，其中2例进行基因检测，CAG重复次数均为63次。基因检测结果与其对应的起病年龄、临床表现均与Shahwan等［3］，朱蔚文等［8］，Klviinen［10］报道一致。国内有关DRPLA家系的报道尚少，张爱娟等［11］报道的最大1个家系为5代共85人中有14例受累者，其中11例接受基因检测，均存在ATN1基因第5外显子CAG异常重复。DRPLA属于SCA中的一种疾病，有研究对例共济失调患者进行临床特点和致病基因进行研究，仅发现3例DRPLA患者，均存在ATN1基因第5外显子CAG异常重复［9］。国内报道的DRPLA患者中，儿童期发病的仅有7例［5-8］。该病临床少见，在儿童中更为罕见。本研究的2个家系中均有多位受累者，家系WES检测均未发现明确致病性基因，进一步分析家系临床特点，先证者均为10岁前出现癫痫发作和智力运动发育倒退，且先证者的起病年龄较父辈更早、临床表现较父辈更重，即2个家系均存在遗传早现的现象，提示2个家系临床特点符合SCA合并癫痫发作。通过基于荧光标记的毛细管电泳和片段分析法对先证者进行SCA常见基因的动态突变检测，发现2个家系中受累者均存在ATN1基因第5外显子CAG重复次数异常，表型正常者为正常。结合临床症状和基因检测结果，诊断该2个家系均为ATN1基因突变导致的DRPLA。本病中20岁以前起病的患者需与其他常见的可导致PME的疾病进行鉴别，如神经元蜡样质脂褐质沉积症、Unverricht-Lundborg病、Lafora病、戈谢病、尼曼匹克病、肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维等［12］。20岁之后起病的患者需与亨廷顿病及其他SCA相鉴别［8］。曾有文献报道1个DRPLA家系中，先证者哥哥20岁，ATN1基因CAG重复次数为53次，无临床症状；另1个家系先证者的父亲64岁，ATN1基因CAG重复次数为52次，无临床症状［13］。分析该现象，可能由于ATN1基因CAG重复次数尚处于过渡区，即中间等位基因，这类成员可能出现临床症状，也可能终生表型正常，但中间等位基因在传代过程中容易发生进一步的扩增，子代倾向于发病［13-15］。本研究中家系2先证者的爷爷（Ⅱ-3）ATN1基因CAG重复次数为56次，但临床表型正常，属于中间等位基因；但先证者父亲（Ⅲ-3）ATN1基因CAG重复次数为63次，27岁发病，表现为癫痫发作和智力运动倒退；先证者及其弟弟ATN1基因CAG重复次数分别为73次和72次，分别于3岁和2岁发病，表现为癫痫发作和智力运动发育倒退。本研究中2个DRPLA家系的临床和遗传特点研究提示，当一个家系中存在多个受累者，临床表现包括癫痫发作、小脑共济失调和智力倒退且存在遗传早现时，如果家系全外显子组测序未能发现致病基因时，应进一步采用毛细管电泳和片段分析法进行基因检测以明确诊断。

参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

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