WE14笔记l垂体激素轴促性腺激素

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CKsEndocrineNotes

WE14-08(7)

垂体激素轴

促性腺激素缺乏症

（低促性腺激素性性腺功能减退）

编译：陈康

原因

促性腺激素缺乏可能是先天性的或获得性的，可能由下丘脑或垂体疾病引起。

先天性原因包括控制GnRH神经元发育和迁移过程的基因突变、GnRH分泌的控制、促性腺激素的发育或LH和FSH分泌的调节。

获得性HH可能由功能性或器质性疾病引起。常见的功能性原因包括压力、营养不良、慢性病、抑郁、过度锻炼和体重不足。几种中枢作用药物，包括阿片类药物、糖皮质激素、性激素、GnRH激动剂和拮抗剂、镇定剂、抗抑郁药和抗精神病药物，通过诱导高PRL血症直接或间接抑制促性腺激素分泌。器质性原因包括恶性疾病、发育障碍、肿瘤、浸润性疾病、创伤以及手术或放疗引起的下丘脑或垂体损伤。后续文章会更全面地阐述中枢性性腺功能减退的先天性和获得性原因。

低促性腺激素性性腺功能减退

60多年前，卡尔曼（Kallmann）描述了两个家族中的性腺功能减退和嗅觉缺失，从而确认HH的遗传基础。直到年，由KAL1基因编码的糖蛋白anosmin缺失才被确定为X连锁Kalmann综合征的原因。KAL1基因缺陷仅占经典Kalmann综合征患者的一小部分，这一认识导致了基因型-表型研究，为HH背后的分子遗传学提供重要见解。影响嗅球和GnRH神经元迁移的基因突变往往会导致卡尔曼表型。卡尔曼综合征与多种遗传缺陷有关，在许多情况下，临床上可以根据公认的非生殖表型进行区分。另一方面，参与调节GnRH分泌或GnRH作用的基因缺陷通常嗅觉正常，在某些情况下，临床表型仅是孤立性HH表型(表10提供细节；另见图32).（Nature.;:–.）

卡尔曼综合症

Kallmann综合征由GnRH神经元发育缺陷、嗅觉神经发育不全或不发育，以及可变嗅觉缺失组成。相关发育障碍包括视神经萎缩、色盲、感音神经性耳聋、腭裂、肾发育不全、隐睾和运动障碍。这种X连锁隐性障碍被认为是由位于染色体Xp22.3上的KAL1基因缺陷引起的。编码的嗅觉缺失蛋白介导GnRH细胞从原始嗅觉板向下丘脑的迁移，其缺失导致GnRH合成缺陷和嗅觉缺失。此后描述了这种疾病的常染色体隐性和显性形式，并确定了多种其他遗传原因(表10；图32).（JAMA.;:–；JClinEndocrinolMetab.;76:–.）

这些患者从出生起就暴露于低水平或缺乏性类固醇。因此，女性（终）身高较高，出现原发性闭经，没有继发性性发育，男性青春期延迟和小阴茎。雌二醇或睾酮浓度非常低，伴有GnRH分泌脉冲缺乏导致典型的LH和FSH水平低。因为未启动的正常垂体可能最初对GnRH刺激没有反应，所以GnRH刺激试验在区分下丘脑和垂体缺陷方面价值有限。在一些患者中，重复GnRH刺激启动可能引起垂体LH和FSH反应，表明应为下丘脑GnRH分泌缺陷。（AmJMed.;73:–）

表现

促性腺激素缺乏会导致性腺功能减退，并根据损伤的严重程度，导致不同程度的性类固醇生成减少(表11)。这种紊乱可能发生在人生的任何阶段。在其先天性形式中，可能出现原发性闭经和完全没有第二性征发育。在后期发病可能会出现不同程度的生殖功能障碍，从黄体功能不全到女性月经过少或闭经。女性出现继发性闭经、不孕、阴道分泌物减少、性交困难、潮热、骨密度降低和乳房组织萎缩。

表11低促性腺激素症的临床特征

青春期前发病

声音高尖

缺少面部终毛

体毛减少或缺失

类宦官身材比例

Femaleescutcheon

睾丸体积6cm3

睾丸长度2.5cm

隐睾可能存在

阴茎长度5cm

阴囊色素减退，无皱纹

小前列腺

性欲下降

肌肉和骨量减少

青春期后发作

性欲下降

自发勃起减少

胡须生长缓慢

体毛减少

如果长期站立睾丸萎缩

肌肉和骨量减少

以下可正常

语音音高

骨骼比例

阴茎长度

阴囊皱纹

前列腺大小

先天性HH的男性睾丸较小(4mL)，无第二性征。由于骨骺闭合延迟或缺失，可能会出现身材高、有类宦官体质的情况。隐睾和小阴茎可能存在，反映了胎儿发育过程中HPG轴缺乏活动。男性在后期缺乏促性腺激素时，表现为性欲、性能力和生育能力丧失。他们可能患有阳痿、睾丸萎缩、性欲下降、精力不足、不孕、第二性征丧失、肌肉力量和质量下降、骨量减少、面部和体毛减少以及面部皱纹增多。（PLoSGenet.;8:e；Lancet.;:–.）

在男性和女性中，都会有性类固醇水平的降低，血清促性腺激素水平异常低。对于闭经或月经过少的妇女，应检测血清LH、FSH和雌二醇水平。内源性雌激素的充足性也可以通过对孕酮刺激的反应来评估(每天肌肉注射mg或口服10mg醋酸甲羟孕酮，持续5-10天)。男性应该在清晨样本中检测血清LH、FSH和睾酮水平。

下丘脑和垂体疾病是男性生育力低下最常见的内分泌原因。因为FSH和LH的正常分泌在数量和质量上都是正常精子发生所必需的，所以任何影响下丘脑GnRH分泌或垂体FSH或LH分泌的疾病都会损害精子发生。由于FSH是正常精子发生所必需的，因此孤立FSH缺乏与少精子症或无精子症有关。失活FSHβ突变的男性为无精症，但有些人的青春期正常，睾酮水平正常或正常下限，LH水平高，而另一类则表现睾酮浓度低，青春期缺失。失活FSHβ突变也可以是某些女性患者的特征，导致青春期延迟、乳房发育缺失或不完全、原发性闭经和不孕的表型，雌二醇和孕酮水平低，不能检测到FSH，LH水平高。（JClinEndocrinolMetab.;98:2–；NEnglJMed.;:–；JClinEndocrinolMetab.;87:–）

也有报道，LH可有活性丧失性突变，导致孤立的LH缺乏。男性孤立LH缺乏可能表现为青春期延迟或缺失，由于睾酮水平低，导致类宦官身材比例。这些患者LH水平低导致睾丸内睾酮浓度低，从而导致精子生成减少。因LH突变导致的孤立性LH缺乏的女性可具有正常的青春期发育和月经初潮，但继发闭经和不孕。(NEnglJMed.;:–;NEnglJMed.;:–)

治疗和管理

治疗的目的是替代或恢复性类固醇激素，诱导和维持正常的生殖功能。如果生育不是当前目标，性类固醇激素替代通常就足够了。为了诱导那些想要生育的人的配子发生，通常需要用促性腺激素或GnRH治疗。

评估。

在评估没有明显垂体或性腺疾病的性腺功能减退患者时，主要的诊断挑战是将体质性青春期延迟与性腺功能减退的其他原因区分开来。当青春期在14岁后延迟时，应在没有获得性原因的情况下考虑原发性发育障碍HH。隐睾或小阴茎提示先天性HH，而患者低身高与父母身高有关，则提示青春期的体质延迟(CDP)，而非先天性HH；在先天性HH中，身高趋于正常甚至增加，可能具有类宦官身材比例。没有一项测试（检查或试验）能明确区分体质性青春期延迟和真正的HH，由于许多患者自发进入青春期，等待和随访通常是有帮助的。为了实现雄激素化，睾酮替代应间歇性提供，直至18岁，定期中断目的是暴露青春期的生理进展情况。

性类固醇替代治疗

需要雌激素或睾酮替代物来诱导和维持原发性和继发性性征，并维持正常的身体组成以及BMD和肌肉质量的完整性。对于不寻求生育的患者，性类固醇治疗是纠正中枢性性腺功能减退的保证。然而，对LH和FSH反应的监测不能准确反映足够的类固醇激素替代，因为基础促性腺激素水平已经很低或无法检测到。

雌激素有片剂、贴剂、凝胶或植入剂。青春期的开始可以从任何类型或途径的外源性雌激素开始，口服或透皮。最初的治疗应该仅包括雌激素，以最大限度地促进乳房生长，并诱导子宫和子宫内膜增殖。最终需要添加孕激素来防止子宫内膜增生，但应在乳房发育完成之前避免使用，因为它可能会缩小最终的乳房尺寸。对于绝经前妇女，可以使用口服雌激素或每天给予50-mg的经皮雌二醇，同时对子宫完整的妇女进行周期性孕酮治疗，以防止子宫内膜不受限制的增殖。虽然早期性激素替代降低患骨质疏松症风险，但雌激素替代对心血管功能的影响尚未解决。对于垂体功能减退的患者，雌激素替代应维持到50岁，之后应通过评估风险和益处，特别是骨矿物质完整性、心血管功能和癌症风险，在个体基础上确定是否继续。雌激素治疗可能与血栓栓塞性疾病、乳房触痛以及可能增加的乳腺癌风险有关。对于男性来说，雄激素替代物可以肌肉注射、凝胶、贴剂、植入物、鼻用或口服制剂的形式提供。通常每2-3周肌肉注射-mg的庚酸睾酮（testosteroneenanthate）或环戊丙酸睾酮（testosteronecypionate）(Lancet.;:–)。更频繁地给予较低剂量(例如，每周mg)可以稳定激素水平的波动。老年男性需要较低的剂量，青春期延迟的男孩也是如此。十一酸睾酮（Testosteroneundecanoate）在每次注射后提供3-4个月的长期替代，具有改善的药代动力学特征，但已报告了罕见的肺部油微栓塞和过敏反应病例；医院环境中由训练有素的医务人员进行给药，之后应监测患者30分钟的不良反应。经皮睾酮贴片和凝胶系统可提供4-6mg，并维持睾酮水平。大约25%的患者贴片部位可能会出现皮肤刺激、水泡和囊泡。由于吸收不均匀和肝毒性，通常不建议口服雄激素替代治疗。经鼻睾酮（Nasaltestosterone）是最近批准的半衰期较短的替代品，每天给药三次(CurrUrolRep.;19:63)；在药物谱的另一端，长效可植入睾酮颗粒是可用的。睾酮可能导致痤疮、男性乳房发育症、前列腺肥大和红细胞增多症。虽然没有令人信服的证据表明睾酮替代会导致前列腺癌，但良性前列腺肥大会加剧，尤其是在老年患者中。睾酮替代治疗不应用于诊断为前列腺癌的男性。有益于瘦体重、肌肉力量和性功能而不引起不良后果是目标，但达到该目标的血清激素水平各不相同，在未来，个体化目标可能指导男性性腺功能减退的治疗(NEnglJMed.;:–)。

生育。

HH患者可通过促性腺激素或GnRH治疗获得生育能力。在男性中，当促性腺激素或GnRH诱导生育时，即使精子数量相对较低也足以受孕。由于睾酮治疗可能会抑制精子生成，因此在开始治疗前应停止使用类固醇。部分性腺功能减退而不是完全性腺功能减退预示着对治疗更有利的反应，而隐睾持续超过1岁会降低成功诱导生育的可能性。皮下或肌肉注射hCG(每周2-3次，每次0-0国际单位)诱导精子发生，剂量根据睾酮水平调整(CurrTherEndocrinolMetab.;6:–)。如有必要，6个月后，应加入人绝经期促性腺激素(hMG)或纯化或重组FSH以提高精子数量，6个月后剂量可增加一倍。睾丸体积的增加与精子发生的诱导密切相关。如果睾酮水平增加，可能会导致随后转化为雌二醇。因此，睾酮和雌二醇水平都应受到监测。

脉冲GnRH治疗是垂体功能正常(即特发性HH或卡尔曼综合征患者)的治疗选择。GnRH通过持续微型泵(每2小时5mg)皮下输注，剂量调整以维持正常的促性腺激素和睾酮水平。这种方法可能比用促性腺激素治疗稍微更有效，可能导致较少的男性乳房发育症。这些方法医院，因为尽管睾酮水平正常化，但在2年或更长时间内可能无法获得足够的精子发生。成功产生的精子样品的小份试样应冷冻，以备将来受孕。

克罗米芬是一种弱雌激素受体拮抗剂，可刺激正常女性和男性的促性腺激素分泌。克罗米芬已被用于少精或无精、血清睾酮浓度正常至轻度低的部分性腺功能减退男性，增加精子发生，特别是功能性性腺功能减退男性，结果各不相同。

在HH妇女中，通过脉冲式GnRH给药或促性腺激素治疗可以有效地达到生育。虽然促性腺激素治疗通常可以诱导排卵并实现妊娠，但多卵泡发育率高仍是一个问题(HumReprod.;9:–)。如果剩余垂体促性腺激素储备足够充足，GnRH治疗更有可能导致单个卵泡而不是多个卵泡排卵，从而减少多胎妊娠的机会(JClinEndocrinolMetab.;77:–)。使用kisspeptin或kisspeptin类似物的治疗是当前研究的一个领域，有望进一步降低多胎妊娠的机会或卵巢过度刺激的风险(JClinInvest.;:–;EndocrRev.;39(5):–)。

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