9岁女童生长缓慢肥胖乳房增大阴道

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9岁女童生长缓慢、肥胖、乳房增大、阴道出血1例

作者：张东光等

医院内分泌遗传代谢科

摘自《临床儿科杂志》年第3期

1病史

患儿，女，9岁，因身高增长缓慢、肥胖3年，乳房增大6个月，阴道出血3个月就诊。无外伤及阴道异物史，否认服用激素类药物史。起病来精神好、食欲佳、睡眠好，大便干结，每2~3天1次，小便正常。

患儿出生史无特殊，新生儿筛查无异常。生长发育较同龄儿落后，8个月能独坐、10个月会爬、2岁能独走，智力较同龄儿落后，学习成绩差。

2入院查体

体温：36.8℃脉搏：次/min呼吸：20次/min血压：/74mmHg。

身高：.5cm（－2SD），上部量67.2cm，下部量54.3cm；体质量：47kg（+2SD），体质指数31.8kg/m2。

神志清楚，反应稍迟钝；有黏液水肿面容，无皮疹、无多毛、无牛奶咖啡斑，皮肤粗糙，头发干涩、稀疏，眼距稍宽，鼻梁塌，无黑棘皮、无紫纹；甲状腺无肿大；双乳B3期；心音稍低钝，心律齐；双肺呼吸音清；腹膨隆，腹部脂肪堆积，肝脾肋下未及肿大；肌力及肌张力正常；腋毛A1期，阴毛PH2期。

3辅助检查

血红蛋白：70g/L

丙氨酸氨基转移酶：55U/L天冬氨酸氨基转移酶：70U/L

肾功能、血糖、血脂、电解质、乙肝抗原抗体、甲胎蛋白、癌胚抗原无异常

三碘甲腺原氨酸：0.15ng/mL游离三碘甲腺原氨酸：0.19pg/mL甲状腺素：1.40μg/dL游离甲状腺素：0.46ng/dL促甲状腺素：.00mIU/L甲状腺球蛋白抗体：.IU/mL甲状腺微粒体抗体：.32IU/mL

皮质醇（8:00AM），10.94μg/dL

促性腺激素释放刺激试验：促黄体生成素峰值：0mIU/mL，卵泡生成素峰值：6.42mIU/mL；

绒毛膜促性腺激素：3.8mIU/mL泌乳素：84.06ng/mL孕酮：3.04ng/mL睾酮：17.75ng/dL雌二醇：.83pg/mL雄烯二酮：2.64ng/mL硫酸脱氢表雄酮：56.9μg/dL17羟孕酮：0.92ng/mL

骨龄：7岁。

彩色超声：子宫约48mm×22mm×22mm，左侧卵巢区见mm×71mm囊实性包块，其内侧约85mm×73mm实质性为主并囊性暗区，外侧约70mm×58mm的囊性暗区，其间见光带，右侧卵巢区见70mm×50mm囊泡暗区；颈部未及甲状腺回声。

垂体磁共振成像（MRI）示腺垂体上缘膨隆，信号均匀。

4诊断

VanWyk-Grumbach综合征（VanWyk-Grumbachsyndrome，VWGS）。

5诊疗经过

给予左甲状腺素钠治疗，从25μg/d开始，逐渐加量，根据临床症状及甲状腺激素水平调整用量，至目前62.5μg/d。

治疗2个月后游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）恢复正常，PRL下降，复查彩超双卵巢明显缩小，体质量下降6kg，未再阴道出血；

治疗3个月后复查双卵巢正常大小，鞍区MRI占位缩小；

治疗6个月后子宫、卵巢大小正常，无卵巢囊肿，鞍区MRI占位消失。

6讨论

VWGS是长期未经治疗的严重原发性甲状腺功能减退症少见的并发症，可发生在不同年龄，但好发于青春期女童。疾病特征为典型的甲状腺功能减退面容，生长迟缓，假性性早熟，乳房发育，有时伴阴道流血（不伴阴毛或腋毛）；影像学检查示骨龄发育延迟，卵巢或睾丸异常发育增大，可出现卵巢囊肿，并继发垂体瘤样增生。VWGS临床易被误诊。

年Kendle报道1例9岁女孩，5岁时月经初潮，乳房发育，甲状腺功能减退。经甲状腺素替代治疗后症状改善。年由VanWyk和Grumbach首次将其命名为VWGS。VWGS的主要特征为长期未经治疗的甲状腺功能减退症患者出现同性性早熟和卵巢囊肿/多囊卵巢或睾丸增大。

目前，虽然VWGS确切的发病机制仍不甚清楚，其治疗方法简单、明确。使用左甲状腺素治疗能逐渐缓解临床症状，改善内分泌激素的异常。

关于VWGS的发病机制，存在以下假说：

①“叠加论”。最初VanWyk和Grumbach假设脑垂体在甲状腺激素不足时缺乏特异的负反馈机制，导致促性腺激素及促甲状腺激素（thyrotropinreleasinghormone，TRH）的叠加分泌是VWGS的发病原因。持续高TRH水平能同时刺激TSH和卵泡刺激素（FSH）分泌，卵巢颗粒细胞核内的甲状腺素受体受高水平TSH刺激，导致雄烯二酮转化为雌酮、雌二醇增多。

②高泌乳素血症。长期的甲状腺功能减退反馈调节导致TRH升高，进而导致催乳素细胞增生，PRL升高。对小鼠研究发现，高水平的PRL可能通过上调卵巢LH受体增强其对循环中促性腺激素的敏感性，提示因TRH升高导致的高泌乳素血症为可能的发病机制。

③糖蛋白激素的“分子模拟”。TSH、FSH、LH均具有相同的α亚单位，高水平的TSH能通过刺激FSH受体导致卵巢过度受刺激和性早熟。Smits等曾提出FSH受体突变及对TSH的敏感性增强是卵巢过度刺激的原因，但之后多项研究对VWGS患者FSH受体基因外显子和内含子测序并未发现基因突变。

本例患儿高水平的TSH、E2、PRL与文献报道一致。虽然在血清高水平TSH时，正常的FSH受体能被刺激而发生一系列反应，但是许多甲状腺功能严重低下的患儿（即使在TSH0mIU/L时）未显示出性腺发育的明显迹象。以往研究报道VWGS患者的血清TSH水平无显著升高。

这些VWGS选择性发生的机制仍需进一步探索和研究。

有研究者归纳了－年间34例VWGS患儿（年龄3~17岁，女31例、男3例）的临床特点，女性典型表现为阴道出血、乳房发育、体质量增加、生长缓慢、疲倦、腹部包块或腹痛，除1例患儿外，均存在卵巢多囊性增大或卵巢多房性肿物；男性表现为第二性征发育、睾丸增大，1例同时存在矮身材、体质量增加、骨龄延迟。实验室检查显示22例患儿TSHmIU/mL，13例PRL升高，12例促性腺激素水平升高。男性病例数少可能与甲状腺疾病在女性中多见有关。原发性甲状腺功能减退并性早熟的发生率为24%。骨龄延迟是诊断VWGS的重要依据，因在性早熟儿童中VWGS是存在骨龄延迟的特例。同时，较其他病因所致的性早熟，VWGS患儿不伴生长突增。典型病例可继发垂体增生（pituitaryhyperplasiasecondarytoprimaryhypothyroidism，PPH），且垂体增生程度与甲状腺功能减低症的严重程度相关。

国内报道山东地区22例PPH中8例伴性早熟患儿具有相对高的TSH、FSH、PRL、雌二醇（E2）水平，MRI显示的垂体高度及彩超显示的卵巢体积亦高于正常对照组；PPH患儿垂体高度与血清FT3、FT4水平呈显著负相关，与血清PRL水平呈显著正相关。

本例患儿为青春期女童，有生长迟缓、肥胖、提前出现乳房发育、阴道出血；实验室检查提示存在甲状腺功能减退，性腺轴未启动；影像学检查提示骨龄延迟、垂体增生、卵巢囊肿，根据典型的临床表现初步诊断为VWGS。

VWGS的治疗为甲状腺素替代治疗。国内指南推荐儿童替代剂量约2.0μg（/kg?d），根据患儿体质量和甲状腺功能调整用量。甲状腺素治疗能使所有症状缓解、体征消失。但需注意伴肿瘤标志物阳性的卵巢大囊肿通常虽提示恶性可能，仍需首先排除甲状腺功能减退症的存在。既往曾报道包括糖链抗原（CA-）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）、甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）、抑制素（inhibin，Inh）等肿瘤标志物在VWGS患者中升高，而甲状腺激素替代治疗后恢复正常，并未有肿瘤发生。如Tran等报道1例10岁VWGS女孩，超声显示单侧卵巢多囊性肿物（10.6cm×8.2cm×10.7cm）伴血清抑制素A、抑制素B水平明显升高而不能排除卵巢颗粒细胞瘤可能，在经甲状腺素替代治疗8个月后肿物完全消退，22个月后抑制素水平正常，避免了手术。对于VWGS患者，多囊性的卵巢可较正常稍大或直径达20cm，通常甲状腺素替代治疗平均2个月后增大的卵巢恢复正常，但部分病例可长达1年，延误诊断可能导致不必要的卵巢切除术。垂体恢复正常的时间文献报道不一。国内报道6例PPH病例治疗后平均（9.3±2.7）个月垂体恢复至正常。本例患儿经左甲状腺素钠治疗6个月后复查子宫、卵巢大小正常，无卵巢囊肿，鞍区MRI占位消失，恢复时间与文献报道一致，提示原发性甲减是引起这些改变的主要原因，从而验证了VWGS这一诊断。

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