产前诊断常见的骨骼发育异常

胎儿骨骼发育异常是临床上常见的出生缺陷之一，绝大多数是遗传性疾病，其种类繁多，常合并其他系统的畸形。由于骨骼畸形而致残甚至引发神经系统异常，严重影响患者的生活质量。大部分的骨骼发育不良是散发或者是常染色体显性遗传，存活至成年的患者可能将致病基因传至下一代。对骨骼发育异常的胎儿，尤其是短肢畸形高危胎儿进行准确的产前诊断是有效预防该类先天性缺陷儿出生的重要措施。

短肢畸形

对于孕周较确定的胎儿，长骨（包括股骨、肱骨、胫骨、腓骨、桡骨及尺骨）的测量值低于预测值2倍标准以上应考虑异常，但是如果胎儿长骨在第3百分位数同时生长间隔正常，可能是由于母体因素或其他胎儿遗传因素导致的小孕龄体重儿；孕周不确定时，可参考股骨长/足底长0.87，或者骨的长度明显短于正常预测值，那么应考虑肢体短小畸形；当四肢所有长骨长度均正常孕周平均值的4倍标准差、股骨长/腹围比值0.16时，为严重四肢短肢畸形，应警惕致死性骨骼发育异常。

超声检查发现胎儿肢体短小时应注意短小的程度，以及是否有骨折或者骨骼弓形弯曲。如果合并椎体、颅骨、胸廓形状改变及多指（趾）、胎儿活动性及姿势的损害都提示有胎儿骨骼疾病。最重要的目标是要鉴别致死性还是非致死性畸形。24周之前超声就可以鉴别致死性短肢发育不良与非致死性综合征。通过早期诊断，能够在胎儿有生存能力之前终止妊娠，同时也可以避免在分娩时采取徒劳措施。产前超声检查发现胎儿肢体短小时，应行胎儿染色体检查，排除染色体畸变，如21三体、18三体儿往往出现长骨短小。另外成纤维细胞生长因子受体基因不同位点的突变会引起不同的骨骼发育不良性疾病，对于疑为先天性骨骼发育异常的胎儿，应行产前基因检测。

软骨发育不全

该病最早由Parrot在年描述，包括两种类型：杂合型和纯合型。绝大部分病例24周前生长发育正常，大部分病例在妊娠21-27周时诊断，在妊娠27周前股骨长度正常不能排除此病。该类病例胎儿面部特征为巨头，枕骨大孔小，前额突出，鼻梁塌陷，胸廓较小、脊柱宽度变小，妊娠晚期近端肢体进行性变短，会合并羊水过多。

该病遗传特征为常染色显性遗传，80%-90%是由FGFR3基因突变引起。杂合性软骨发育不全胎儿出生后智力和生活能力，但是可能会有脊髓受压和阻塞性睡眠呼吸暂停的风险，纯合型则为致死性的。

超声检查怀疑诊断时，应行产前DNA分子检测FGFR3的突变来确诊。

成骨不全

该病是一组临床表现异质性的遗传性结缔组织疾病，表现为骨骼脆性增加及畸形。根据临床表现、影像学表现及生化特点分为Ⅰ-Ⅳ型，其中Ⅱ型为致死型。致死型的Ⅱ型早在妊娠13-15周就可以诊断，Ⅲ、Ⅳ型可以在妊娠晚期因为长骨弓形弯曲或骨折而诊断。

Ⅰ型：骨折发生率5%，这类胎儿可有骨化减少及长骨变短，但是产前诊断型是非常困难的。

Ⅱ型：这类胎儿经常发生胎儿宫内生长受限，张力多的合并胎动减少。超声可以清楚看见颅内结构或者颅骨反射消失。胸廓非常小，经常发生肋骨骨折，大多数肋骨由于多发骨折愈合后形成串珠肋。偶尔发现椎骨扁平。由于骨折和愈合同时存使得四肢长短不一，同时肢体也较粗。

Ⅲ型：主要表现为股骨中等长度变短，同时合并有多发肋骨及长骨骨折，骨回声降低。大头和胎儿宫内生长受限。

Ⅳ型：与Ⅰ型的超声表现相似，所以产前诊断也较困难，但是可以看到骨折。

Ⅰ型是由COL1A1基因突变的常染色体显性遗传，导致Ⅰ型胶原生成减少。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型大多数是由COL1A1和COL1A2基因散发突变。Ⅰ、Ⅳ型骨折随年龄减少，预后变好，如果骨折发生在能行走年龄之前，则有30%的孩子在轮椅上度过一生。Ⅱ型一般为致死型。Ⅲ型出生时不致死，但是可能因为心肺并发症，在婴儿期或儿童早期死亡。

该类病例可以进行羊水的成纤维细胞培养，85%出现Ⅰ型胶原合成异常。如果同时有家族史则可以确诊。在这种情况下，也可以用绒毛标本检测基因突变。

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