胎儿XLHED牙胚超声对X连锁少汗

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牙胚超声对X-连锁少汗性外胚层发育不良产前检测的可靠性

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XLHED是一种以头发、牙齿和汗腺畸形为特征的发育障碍，无法出汗可导致危及生命的体温过高。少汗症已被证明可用于产前治疗。

牙胚超声可用于检测孕妇胎儿XLHED，但尚未在更广泛的环境中进行评估。

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牙胚超声检查在检测或排除妊娠胎儿XLHED方面具有高度特异性和可靠性。

此类超声评估可以在代表不同护理水平的不同国家的不同地点进行。

这种非侵入性方法可以及时识别XLHED，以便在婴儿早期进行可能的产前治疗或预防危险的高热发作。

摘要Abstract

目的Objective:在X连锁少汗性外胚层发育不良(XLHED)中，EDA突变导致的外胚层增生异常蛋白A1(EDA1)功能障碍导致头发、牙齿和汗腺畸形。可导致危及生命的体温过高的少汗症适用于使用重组EDA1进行宫内治疗。本研究旨在评估牙胚超声检查作为一种非侵入性方法来识别怀孕妇女中受影响的胎儿

方法Methods:在妊娠18周和28周期间，在10个研究地点进行超声检查，如果在下颌骨或上颌骨中检测到的牙胚少于6个，则诊断为XLHED。该评估在出生后通过EDA测序和/或临床发现进行验证。使用适当的生长图表评估了XLHED患者的估计胎儿体重和出生后体重增加。

结果Results:在38次超声检查中的19次（23名男性和13名女性胎儿）中，产前检测到XLHED。产前诊断正确37例；一名受影响的男性胎儿被遗漏了。特异性和阳性预测值均为%。通过临床检查获得的牙齿数量与全景X光片上的结果非常吻合。我们观察到XLHED受试者在子宫内没有体重下降，但在婴儿期偶尔会出现。

结论Conclusion:牙胚超声检查在产前检测XLHED方面具有高度特异性和可靠性。

关键词Keywords

遗传缺陷、外胚层发育不良、牙胚、超声检查、面部异常

产前产后影像及临床结果对比

关于胎儿M1–M7和F1–F4的部分数据先前已发表。在所有超声检查中，在横切面二维超声切片中都可以描绘出含牙骨骼，并且对两个颌骨的牙胚进行了评估（图1）。在下颌骨中比在上颌骨中更频繁地观察到缺乏牙胚。在8个男性胎儿中，下颌完全没有牙芽（表2）。牙胚数量减少通常伴随着薄而发育不良的牙槽骨（图1）。

图1.XLHED的产前超声筛查。在健康对照（a和b）中，牙槽骨的轴向切片显示正常数量的牙胚，表现为在牙槽中以拱形方式排列的圆形低回声结构骨骼并由白色箭头突出显示。在上颌骨（c：妊娠21周时的M11胎儿）或下颌骨（d：妊娠23周时的M13胎儿）牙胚数量减少的胎儿中，诊断为XLHED。缺乏牙胚伴随着薄而发育不良的牙槽骨。

图2.少牙症和牙槽发育不全的临床评估。描绘正面的口腔内牙科照片

(A)和XLHED男孩的下颌骨(B)。这些图片显示了典型的少牙、牙齿畸形和无牙骨区域发育不全，可以通过触诊进行可靠诊断。C)同一患者的全景牙科X光片证实存在四颗牙齿以及两个额外的上主犬齿和中切牙的恒牙胚。

图3.产前牙胚超声与相应全景X线片的比较。A)妊娠20周时胎儿上颌骨的水平面（患者M6）仅显示五个牙胚，由白色箭头突出显示。基于这一发现，XLHED被诊断出来。B)同一患者4岁时的全景牙科X光片

讨论Discussion

X连锁少汗性外胚层发育不良是由X染色体基因EDA的突变引起的，突变导致信号蛋白EDA1缺失或功能障碍，从而导致头发、牙齿和各种外分泌腺（包括汗腺）的发育缺陷。患有XLHED的男性受试者患有少症、缺汗症或无汗症，皮肤非常干燥，通常是湿疹、眼睛干涩和反复出现呼吸道感染。无法出汗会使受影响的个体面临危及生命的体温过高的风险，尤其是在婴儿早期。缺失或钉状牙齿也具有临床意义。因为它们可能会导致咀嚼问题和减少营养摄入。在许多受影响的男孩中观察到不能茁壮成长。死亡率很高（2%到30%），并且取决于诊断的时间点。

到目前为止，XLHED的治疗是对症治疗。新的治疗选择可能来自重组EDA1分子，该分子挽救了XLHED小鼠和犬模型的正常发育。为了在人类中实现相同的治疗效果，似乎需要产前给予EDA1替代蛋白。最近的三个案例研究表明，在妊娠晚期开始羊膜内注射重组EDA1可以预防XLHED相关发病率的发展。

目前正在准备评估这种治疗方法的临床试验。由于这种宫内治疗需要反复进行羊膜穿刺术，因此应避免在怀孕期间进行任何额外的侵入性手术。因此，需要一种及时识别受影响胎儿以进行产前治疗的非侵入性方法。

超声是一种非侵入性的标准产前诊断成像工具，它也可以描绘胎儿牙胚。早在早孕期就可以看到牙芽和少牙症。牙胚超声检查或面部特征超声筛查已在单个中心用于产前检测XLHED。

这项对38例病例的分析表明，产前牙胚超声检查是一种高度可靠的方法来识别患有XLHED的胎儿。它被应用于具有已知EDA突变的孕妇的胎儿，因此在一个有50%的胎儿受到影响风险的队列中，但没有任何假阳性结果。高特异性和高阳性预测值是在受影响受试者可能接受治疗的临床环境中采用筛选方法的重要先决条件。

根据我们研究开始时可用的文献，如果至少一根牙槽骨中的牙胚数量低于6，则认为牙胚数量减少。Seabra等人最近的一项研究20表明，在许多胎儿中，每个牙槽骨中的10个牙胚可以通过超声成像进行可视化。然而，这个阈值不应用于对已知EDA突变的孕妇队列进行XLHED产前筛查：假阳性结果的风险会增加，同时治疗未受影响胎儿的风险也会增加。

考虑到%的特异性，牙胚超声检查将非常适合通过羊膜内注射EDA1替代分子来识别要在子宫内接受治疗的患者，特别是因为它不会使胎儿或母亲面临任何与手术相关的风险。该方法适用于代表不同护理水平的不同国家、医院和私人医疗中心的不同地点。对少牙症的产前筛查可以很容易地集成到高级超声检查中，以检测妊娠早期和中期的胎儿异常。不需要额外的设备。然而，正确解释胎儿牙列需要经验和适当的培训。因此，牙胚超声检查可广泛应用于诊断XLHED以进行潜在治疗。

除此之外，牙胚超声检查可以提供给所有希望进行产前诊断的已知EDA突变的孕妇。早期识别XLHED可能对降低过热风险至关重要。危险的、有时危及生命的高热发作最常发生在年幼的婴儿身上，因为他们经常患有发热性疾病并且无法避免过热。在婴儿期之后，患有XLHED的可以通过避免炎热和阳光充足的地方、弄湿T恤或在体育活动期间佩戴降温装置来预防体温过高。

除了诊断性羊膜穿刺后的基因检测外，测量母体血浆中变异与正常EDA无细胞DNA的比率或使用脐带血对婴儿进行基因分型将代表在产前或围产期诊断XLHED的替代方法。测量脐带血中的EDA蛋白可能是早期识别这种情况的另一种方法。

然而，牙胚超声检查的适用范围可能更广。通过二维超声对面部特征进行产前评估已成为筛查胎儿畸形的重要组成部分；由于在大量病例中少牙症与胎儿病理学有关，因此牙槽结构的可视化在产前诊断中发挥了更大的作用。当然，我们认识到在这种情况下——没有预先表明EDA基因参与——这里报告的测试性能的措施将不适用，因为原因是致病性EDA变异的先验概率会小得多。

在出生后调查的所有XLHED受试者中都发现了牙齿数量或形态异常。下颌骨的少牙症更为明显，正如预期的那样，在男性受试者中更为明显。即使一些受影响的女性的牙齿数量没有显着减少，她们的牙齿也并非全部正常。

下颌发育不全是少牙发育的结果，在产前和产后一致观察到。由于牙齿缺失，牙槽突起减少和下颌骨发育不全，XLHED患者通常有典型的面部外观。

总之，至少在受影响的男性受试者中，少牙症和下颌发育不全是XLHED的一致和特征性特征，这些特征可以在产前检测到。牙胚超声是一种高度可靠的方法，可以在已知EDA突变的孕妇中识别患有XLHED的胎儿。因此，这种非侵入性方法可以定期用于及时识别XLHED，以便在婴儿早期进行可能的产前治疗或预防危险的高热发作。

文献来源

MulticenterStudyPrenatDiagn.Aug;39(9):-.EpubNov20.ReliabilityofprenataldetectionofX-linkedhypohidroticectodermaldysplasiabytoothgermsonography

JohannaHammersen1,SigrunWohlfart1,

PMID:DOI:10.2/pd.

牙胚超声无创产前诊断少汗性外胚层发育不良

目的Objective：少汗性外胚层发育不良，可能危及生命的遗传性疾病，可能已经在子宫内通过特征性特征（例如少牙症和下颌发育不全）被识别出来。由于治疗选择和预后取决于诊断的时间点，因此在常规产前超声检查中尝试进行早期识别。

方法Methods:在妊娠20周和24周之间通过超声检查对9名有少汗性外胚层发育不良家族史的孕妇（1个三胞胎和8个单胎妊娠）的胎儿进行了调查。

结果Results:在4名男性和2名女性胎儿中检测到牙胚减少量，而5名胎儿受试者显示出正常量。三维超声评估显示6名少牙胎儿中有5名存在下颌发育不全。出生后的分子遗传分析和/或临床发现证实了每个受试者的产前超声诊断。

结论Conclusion:在有少汗性外胚层发育不良家族史的受试者中，这种罕见疾病的诊断可以在妊娠中期通过超声检查无创地确定。早期识别这种疾病可能有助于预防婴儿期危险的高热发作，并可能允许及时的治疗干预。

产前产后影像及临床结果对比

图4孕22周产前牙胚超声检查。带有XLHED的胎儿M1的上颌仅显示两个牙槽（圆形低回声区域，中央有白点）；B健康对照胎儿的上颌；C胎儿M1的下颌骨，没有任何牙槽；D健康对照胎儿的下颌骨；E三维图像中胎儿M1的下颌发育不全。

图5胎儿MRI显示的受试者M2的牙胚。

图6通过新生儿超声检查或后期X射线检查对牙胚估计的出生后确认。具有XLHED的受试者M7上颌的新生儿超声检查仅显示两个圆形低回声牙胚（箭头所示），尖牙几乎未矿化；B健康对照受试者上颌的新生儿超声检查，具有正常牙胚，特征为高回声、正常形状的牙齿（箭头所示）和小的低回声边缘；患有XLHED的受试者M6在两岁时的C牙科全景X光片，可进行可靠的牙齿量化并显示少牙症。

讨论Discussion

在过去的几年里，对胎儿面部的调查已经成为对于产前超声检查员来说越来越重要，因为这可能提供胎儿畸形和染色体异常的指征。迄今为止，对胎儿牙胚的

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