临床疑难l先天性肾上腺增生

CK：前几日大查房中有病例为成人诊断的男性1羟化酶缺乏所致经典型CAH伴睾丸残余瘤，且睾酮处于成人男性低限、无精症；此类问题在伴随1OHD的患者中并不少见，以往也曾遇到和设法回答过类似的问题.....有时候遇到临床问题--深入的阐述和回答问题--纳入和丰富知识框架--相关新问题--回答--纳入框架，这是一个合理的螺旋上升积累模式，可以避免低水平的重复。如果在这一过程中能有自身的体会、经验积累甚至有合理设计以解决问题的冲动，就更好。CAH导致性腺功能缺陷的病例回顾正在进行，缺的是结局回访和判断，最终会有怎样的结果？

性腺功能障碍是先天性肾上腺增生(CAH)患者的不良结局，可能在青春期就已经明显。性腺功能障碍临床后果包括女性月经紊乱、男性和女性性腺功能减退和生育能力受损。在男性中，性腺功能障碍可由睾丸肾上腺残余瘤(testicularadrenalresttumours，TART)引起的原发性性腺功能衰竭和激素控制不良引起的继发性性腺功能衰竭引起。在雌性中，性腺功能障碍可由肾上腺雄激素(包括11-氧合C-19雄激素和孕激素)的过量产生引起，很少由卵巢肾上腺残余瘤引起。在所有CAH患者中，最佳激素控制是性腺功能正常的关键。因此，应定期检测肾上腺类固醇和/或其代谢产物。此外，还需要评估下丘脑-垂体-性腺轴的标志物。对于女性，应评估月经周期规律性。对于男性，建议从青春期开始时、或者更早（激素控制不良），使用超声定期评估TART。当存在TART时，应提供精液冷冻保存的建议。

CAH导致性腺功能障碍

机制与管理

编译：陈康

先天性肾上腺增生(CAH)是一组常染色体隐性遗传的肾上腺皮质疾病，由肾上腺类固醇生成相关酶之一的缺陷引起。引起CAH的最常见酶缺乏症(90-99%)是1-羟化酶缺乏症(1OHD，CYP1A突变)，发病率约为1:，但在某些种族中更为常见。非经典型(NC)CAH的患病率较高，在多个民族中高达1:00(GeneticsinMedicine–)。CAH的其他罕见形式是11β-羟化酶缺乏、17α-羟化酶/17，0-裂解酶缺乏、β-羟基类固醇脱氢酶型缺乏、P氧化还原酶缺乏、类脂质CAH和胆固醇侧链切割酶缺乏。1OHD引起的CAH患者皮质醇生成受损，因此由于垂体缺乏负反馈，ACTH浓度升高。ACTH浓度增加导致慢性刺激肾上腺皮质，并在酶阻滞前增加类固醇前体的产生(主要是17-羟基孕酮)。这些类固醇随后被分流至未受影响的雄激素途径和替代途径，产生浓度升高的前体类固醇，如1-脱氧皮质醇、11-羟基孕酮、16-羟基孕酮、11-羟基化雄激素和二氢睾酮。治疗包括补充糖皮质激素，如果出现盐皮质激素缺乏，还包括醛固酮(JCEM–.)。通过糖皮质激素治疗CAH患者，垂体上的负反馈系统得以恢复，ACTH生成减少，因此雄激素生成也减少。有必要进行充分的监测，以防止治疗过度和治疗不足。

性腺功能障碍是CAH男女最重要的长期并发症之一，在青春期可能已经很明显。性腺功能障碍的临床表现包括男性和女性性腺功能减退体征和不孕不育(JCEM–1；HumanReproduction–)。除激素失衡外，女性的解剖和心理问题，以及同性恋和对寻求父母身份不感兴趣，都可能成为降低该患者组的生育率重要因素(FrontiersinBehavioralNeuroscience)。

本文讨论CAH男性和女性性腺功能障碍的主要原因。

CAH男性性腺功能障碍

在CAH男性中，由于主要由睾丸肿瘤引起的原发性性腺功能衰竭，生殖功能可能受损(JCEM–1；EndocrineReviews–；BestPracticeandResearch:ClinicalEndocrinologyandMetabolism–0；EJE–)。性腺功能减退是常见发现，体格检查显示CAH伴性腺功能减退的男性通常睾丸较小(表1)。导致睾丸功能障碍的另一个重要因素是下丘脑-垂体-性腺轴受到抑制，这是由于雄激素的循环水平较高，但也是由于芳香化为雌激素以及孕酮和17OHP浓度升高所致，详见后“继发性性腺功能衰竭”(JCEM–1)。

睾丸肾上腺残余瘤(TART)

良性睾丸肿瘤是CAH男性患者的典型病变，由Wilkins等人于年首次描述（Endocrinology1–1.）。此后，发表了多份病例报告和较大规模的研究报告(JCEM–；JCEM–1；EndocrineReviews–；EJE–；JCEM–；EJE–94.)。在组织学上，这些良性肿瘤类似于肾上腺皮质细胞，最初认为它们源于睾丸中异常的肾上腺细胞。因此，将其命名为睾丸肾上腺残余瘤(TART)。临床上，TART通常表现为双侧(80%的病例)无痛性病变(EndocrineReviews–.)。只有少数患者报告疼痛或不适，尤其是在较大的肿瘤中。由于典型的中央位置邻近睾丸纵隔（mediastinum），cm以下的TART病变通常无法通过触诊检测到(JCEM–；EJE–)。超声或MRI等成像技术对于检测较小的病变是必要的(图1A和B)。超声是检测肿瘤的首选方法，与MRI一样敏感，在大多数诊所中更容易获得(AmericanJournalofRoentgenology–；PolishJournalofRadiology–)。使用超声，几毫米的小病变也可检测为低回声、边界清楚的肿块，通常为多小叶，位于睾丸纵隔周围。在大多数使用超声的文献中，成人CAH患者的患病率约为0–50%(EndocrineReviews–)。然而，已可在儿童期检测到TART，且在青春期和成年期患病率增加(EJE–；JCEM–；HormoneResearchinPaediatrics–44；ClinicalEndocrinology–67；HormoneResearchinPaediatrics01890–.；EuropeanJournalofPediatrics–)，并已在8周龄以下CAH患者的尸检材料中报告(AmericanJournalofDiseasesofChildren–50)。TART主要出现在男性经典CAH(盐耗(SW)和单纯性男性化(SV))中。仅有少数文献描述了伴TART的非经典(NC)CAH患者(EndocrineReviews–；EJE–；EndocrineConnections–55.)。

图1睾丸肾上腺残余瘤(TART)的

超声(A)、MRI(B)和组织学检查(C)

(A)阴囊超声检查，患者男，19岁，先天性肾上腺增生。横向图像显示左侧睾丸中有一个低回声圆形病变(位于白色十字之间)。(B)一名岁长期先天性肾上腺增生患者的双侧TART的T加权MR图像。异质性低信号强度肿瘤(在白色十字之间)正在取代周围的高信号正常睾丸组织。(C)TART组织HE染色:大的多角形细胞，胞质丰富呈嗜酸性BestPracticeandResearch:ClinicalEndocrinologyandMetabolism–0

在组织学上，TART具有类固醇生成组织的特征(图1C)。ACTH水平的升高被认为在TART的发病机制中起重要作用。一些病例报告描述了强化糖皮质激素治疗后抑制ACTH，肿瘤缩小(JCEM–；JournalofUrology–;discussion；ReproductiveMedicineandBiology018–97；FertilityandSterility08.e5–.e8；JournalofPediatricEndocrinologyandMetabolism–65；JournalofUrology–；Urology–8)。由于在TART组织中发现了ACTH和血管紧张素(AII)受体以及肾上腺特异性酶和激素，因此认为TART非常可能是肾上腺来源。然而，仍有几个问题没有解决。在控制良好的患者中也发现了TART，已描述与ACTH水平的正相关性，但尚未发现激素控制与患病率或肿瘤大小之间的明确相关性(JCEME–E；FrontiersinEndocrinology；EJE–)。在几篇论文中描述了TART组织中肾上腺特异性基因(如CYP11B1、CYP11B、CYP1A和DLK)以及肾上腺受体MCR和AGTTR的基因表达(EndocrineConnections–55.；JCEM–)。最近，还描述TART组织的Leydig细胞特异性特征，表明TART由更具全能性的细胞类型组成(JCEME54–E50)。另外，在TART和肾上腺中发现了GATA和GATA6表达，在TART和睾丸中发现GATA4表达(HormoneResearchinPaediatrics0671–78；MolecularEndocrinology–)。此外，在TART(EndocrineReviews–)中也描述LH受体(LHCGR)、INSL和HSD17B的睾丸特异性基因表达。因此，尚未完全明确TART病因。

在CAH患者中偶然发现了TART以外的其他睾丸肿瘤，如Leydig细胞肿瘤(Leydigcelltumours，LCT)，但很难区分TART和LCT(InternalMedicine–；AnnaliItalianidiChirurgia–；CaseReportsinUrology；InternationalUrologyandNephrology–17；InternationalJournalofUrology–；ActaEndocrinology019–.；CaseReportsinPathology–6；Urologia04–48；AvicennaJournalofMedicine–19)。这在临床上很重要，因为LCT病可能有恶性特征。不幸的是，无论是触诊还是影像学技术都无法在临床上明确区分TART和LCT。然而，存在一些有助于诊断过程的差异:在80%的TART患者中报告两个睾丸均存在TART，而在90%的LCT患者中仅一个睾丸受累及(EndocrineReviews–；UrologicClinicsofNorthAmerica–58,x)。在一些(但不是所有)病例中，强化糖皮质激素治疗后，TART大小可能减小(JCEM–；JournalofUrology–;discussion；ClinicalEndocrinology0480–86)。此外，组织学上Reinke类晶体(Reinkecrystalloids)有时存在于LCT中，但从未存在于TART中(EndocrineReviews–；AmericanJournalofRoentgenology–；JournalofUrology–;discussion)。

无精子症常见于CAH伴TART患者。由于TART位于睾丸内靠近睾丸纵隔的中心位置，因此很可能导致生精小管机械性阻塞，从而导致梗阻性无精子症。据推测，由于附睾近端梗阻，如存在TART，生精小管中的传出血流慢性梗阻，导致精子发生减少和肾小管周围纤维化，伴有周围组织不可逆损伤(FertilityandSterility–)。此外，还描述了由TART产生的类固醇对周围组织的旁分泌效应，这可能会损害支持细胞或生殖细胞(EndocrineReviews–；AmericanJournalofRoentgenology–)。

由于TART最常见于激素控制不良的患者，因此强化糖皮质激素治疗是首选治疗方法。增加糖皮质激素剂量和/或改变合成长效地塞米松将导致ACTH水平降低，在一些患者中，这将导致肿瘤减少(ReproductiveMedicineandBiology018–97；FertilityandSterility08.e5–.e8；JournalofPediatricEndocrinologyandMetabolism–65；JournalofUrology–；Urology–8.JCEME–E18；FrontiersinEndocrinology)。然而，药物治疗并不总是成功的，随着糖皮质激素剂量的增加，出现高血压和体重增加等严重副作用的风险可能会增加。一份恢复生育力的病例报告(NewEnglandJournalofMedicine–)描述米托坦治疗。然而，这仍然是实验性的，因为米托坦需要密切的药物监测，可能导致不可逆的肾上腺化学性切除和严重不良作用，在这种良性肿瘤实体中可能是不合理的。另一个病例报告描述了在一名CAH伴TART及低促性腺激素性性腺功能减退症患者中联合使用人绒毛膜促性腺激素(HCG)和卵泡刺激素(FSH)，使睾丸睾酮生成恢复，从而导致生育力(EJEK11–K17)。

保留睾丸手术作为TART的一种治疗选择已在多篇文献中有所描述(PediatricSurgeryInternational–；JCEM–)。在一项研究中，8例长期TART成年男性患者接受了保留睾丸手术治疗(JCEM–)。然而，术后未发现性腺功能有显著改善，表明睾丸组织已发生不可逆损伤。睾丸活检证实这一点。此外，手术本身可能由于睾丸组织结疤，可导致睾丸不可逆损伤(FertilityandSterility–；JournalofAssistedReproductionandGenetics–)。因此，多学科团队应仔细告知患者大TART的后果，并应考虑精子冷冻保存，了解储存精子的可能费用。由于TART可能发生在儿童时期，青春期患病率明显增加，建议每年对青春期典型CAH患者的睾丸进行超声检查。对于激素控制不良的儿童，可考虑在儿童期开始早期筛查(JCEM–)。但是，如果在一名控制良好的CAH成年男性中未发现TART或仅发现少量稳定的TART，则每-5年进行一次超声筛查可能就足够了(EJE–)，而鉴于国内相对便捷廉价的体系，此类无创检查可能可以增加频率。

表1CAH男性和女性性腺功能障碍

原因、临床和激素结果及推荐

A4，雄烯二酮；HPG轴，下丘脑-垂体-性腺轴。男性CAH患者继发性性腺功能衰竭

CAH控制不佳的男性患者因促性腺激素分泌不足而发生性腺功能衰竭的风险更高(JCEM–1)。高浓度的肾上腺雄激素类固醇被芳香化为雌激素，这将抑制下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴，导致低促性腺激素性性腺功能减退症和经历青春期成熟后小睾丸(JCEM–)。此外，CAH糖皮质激素治疗可能导致HPG轴抑制。一些作者认为，TART产生的类固醇也可能抑制促性腺激素(EJE–94；JCEM–；EJE–7；JCEM190–)。然而，临床上无法区分这两种疾病。此外，许多研究表明，孕激素在男性中具有导致促性腺激素分泌不足的作用，孕激素和睾酮的联合给药是推测男性激素避孕法的基础(YaleJournalofBiologyandMedicine–61)。鉴于孕激素和睾酮在男性中的协同效应可致促性腺激素分泌不足，雄激素与孕酮和17OHP过度及联合分泌，可能会导致经典型CAH男性中的促性腺激素抑制。

与其他形式的继发性性腺功能减退相反，大多数CAH患者未报告有任何睾酮缺乏的主诉，因为CAH和激素控制不良的男性通常有大量来自肾上腺的雄激素。这种情况下的典型生化特征是促性腺激素被抑制或正常，睾酮水平在较低的正常范围内，但抑制素B水平较低(JCEM–1；EJE–94)。因此，即使在促性腺激素和睾酮水平明显正常的患者中，性腺功能也可能严重受损。因此，抑制素B可以作为FSH以外的支持细胞功能的附加标记物(EJE–；EJE–94)。

为区分CAH男性患者睾酮为肾上腺或睾丸来源，建议使用血清雄烯二酮与睾酮的比值(A/T比)，因为当雄烯二酮主要来自肾上腺时，雄烯二酮会升高(MolecularandCellularEndocrinology–；JCEM–)。可以推测：

控制良好的CAH男性主要从睾丸产生睾酮，仅产生少量雄烯二酮，导致A/T比值较低(A/T比值0.5)。

在控制不佳的男性中，雄烯二酮水平将升高，导致促性腺激素抑制和A/T1，表明相当一部分睾酮来自肾上腺(MolecularandCellularEndocrinology–)。

必须意识到，血清总睾酮可能因血清SHBG浓度低而降低(例如在肥胖患者中)，或在某些情况下升高(例如肝炎或甲状腺功能亢进)。因此，在这种情况下，可根据总睾酮、SHBG和白蛋白浓度测定或计算游离睾酮。然而，大多数直接游离睾酮测定缺乏足够的敏感性和特异性。此外，在绝大多数情况下，只要采用敏感、特异的检测方法(如特异性RIA或LC-MS/MS检测方法)进行测定，总睾酮检测即有足够价值。另一方面，此类低促性腺激素性性腺功能减退症伴睾酮明显偏低的男性患者，可能意外的表现为没有性腺功能减退症的临床症状和主诉。对此解释可能是CAH11-氧合C19类固醇过量。特别是11-酮基睾酮(11KT)和11β-羟基雄烯二酮似乎在CAH中起作用(JCEM–)。已证明11KT及其衍生物11KT-二氢睾酮作用于雄激素受体的效力与经典睾酮和二氢睾酮相当(JCEM58–59；MolecularandCellularEndocrinology–)。在没有TART的情况下，大多数报告显示，在开始或增加糖皮质激素治疗后，可逆性性腺功能减退和生育力改善(JCEM–；ArchivesofAndrology–41)。

CAH男性的生育率

大多数关于CAH男性性腺功能的研究并未报告养育后代的情况，且即使报告，也未与对照组进行比较。

8年，在CAH的5名成年男性中首次报告养育后代，其中10人有19个子女(NewEnglandJournalofMedicine89919–)。患者中部分在生育时未接受任何糖皮质激素补充，然而，这些患者没有经过任何CAH基因确认，也没有对照组，这使得此文献难以解读。

一项针对1名经典CAH男性的芬兰研究发现，年龄分布相似的芬兰男性人口比率为0.4，而患者为0.07(JournalofEndocrinologicalInvestigation–7)。

瑞典一项针对0名CAH成年男性的研究显示，比率为0.9，而年龄分布相等的情况下，整个瑞典人口比率为1.8。

在一项针对0名17-4岁男性的美国研究中，只有7%的人有孩子(JCEM–)，

在一项针对名19-48岁CAH男性的德国研究中，%的人有孩子(JCEM–。

在一项针对65名CAH成年男性的英国研究中，5%的人在接受生育治疗两个月后成为父亲，然而，只有7%尝试让伴侣怀孕(JCEM–)。

在一项针对19名18-70岁典型CAH男性的法国研究中，4%的人至少生了一个孩子，11%的人是在体外受精后生的(JCEM–1)。该生育率低于法国参考人口。

一项瑞典流行病学研究(包括1名15-81岁CAH男性和04名年龄、性别和城市匹配对照)中，只有新生儿筛查前出生的人父亲身份率降低(比值比0.5)，而筛查后出生的人父亲身份率正常。收养在CAH男性中更常见(比值比.9)。NC表型的男性也有正常的父亲身份比率。在那些成功成为父亲的CAH男性中，孩子的数量与对照组相同(JCEM–)。

因此，经典CAH男性似乎成为父亲的可能性降低，然而，随着经典CAH的早期诊断，由于新生儿筛查项目，生育力可能恢复正常(JCEM–)。

CAH女性的性腺功能障碍

CAH女性青少年和年轻成人的性腺功能障碍可导致青春期发育异常、闭经和月经不规则(表1)。在伴和不伴有CAH的女性中，青春期时间和初潮时年龄通常没有显著差异(HumanReproduction–；HormoneResearchinPaediatrics06400–；JCEM–69)。然而，肾上腺类固醇激素升高可导致月经不调。值得注意的是，月经紊乱在普通女性人群中很常见，在一项对6名CAH月经不规则的成年女性进行的研究中，患者中的月经紊乱实际上与年龄匹配的对照组中的月经紊乱一样常见(均为8%)(HumanReproduction–)。一般而言，CAH女性的性腺功能可能因以下几个因素而受损:肾上腺雄激素(包括11-氧合C19类固醇)过度生成、肾上腺前体类固醇(17-羟孕酮和孕酮)升高、多囊卵巢和卵巢肾上腺残余瘤。此外，如前所述，在CAH男性中，促性腺激素分泌不足性性腺功能减退可干扰性腺功能(参见“CAH男性患者的继发性性腺功能衰竭”部分)。

CAH女性肾上腺雄激素分泌过多

在激素控制不良的情况下，肾上腺C-19类固醇升高会影响卵巢功能，导致月经紊乱(JCEM–)。通过增加糖皮质激素剂量抑制肾上腺雄激素分泌可恢复排卵和月经周期正常化(FertilityandSterility–)。最近，已经描了替代后门类固醇和11-氧代类固醇途径对CAH患者雄激素过量的潜在贡献(JCEM–；PNAS–99；JCEM0E67–E75)。Turcu等人研究显示C19类固醇与CAH女性患者的月经紊乱相关，因此可能作为疾病控制中的附加生物标志物(JCEM–)。

肾上腺孕激素分泌过多

在一些患有CAH的女性中，对肾上腺雄激素水平的充分抑制似乎不足以纠正月经异常。据描述，肾上腺类固醇前体(如孕酮和17-羟基孕酮)水平升高可能会干扰正常的月经周期(FertilityandSterility–；ClinicalEndocrinology–87；ClinicalEndocrinology1991–96)。此外，源于肾上腺的孕酮水平升高可导致宫颈粘液难以渗透和着床失败，从而导致不孕。因此，月经初潮和正常月经周期需要充分抑制肾上腺孕激素和雄激素。有人建议孕酮的抑制程度(尤其是在滤泡期)低于nmol/L(ClinicalEndocrinology–87)。然而，降低17-羟基孕酮和孕酮水平通常只能通过超生理剂量的糖皮质激素实现。实现最佳子宫内膜容受性所需的滤泡期孕酮抑制程度不确定(ClinicalEndocrinology–87)。因此，在过度治疗和治疗不足之间找到平衡是一项重要的任务(FertilityandSterility–11)。此外，除优化糖皮质激素治疗外，基于肾素水平优化盐皮质激素治疗也被认为是一个重要因素(FertilityandSterility–11)。除了局部效应外，孕酮升高还对垂体产生促性腺激素有直接和间接的影响，可能会干扰正常月经周期。

卵巢肾上腺残余瘤（OART）

与CAH男性中TART的高患病率相反，卵巢肾上腺残余瘤(OART)的出现似乎非常罕见(图).到目前为止，仅发表了少数病例报告(JCEM0E–E；HormoneResearchinPaediatrics–8；HormoneResearchinPaediatrics09–98；EndocrinePracticee69–e74.；ZhonghuaErKezaZhi–)。患病率低的原因可能是由于卵巢位于腹部，而睾丸位于阴囊，因此难以通过超声检测到这些肿瘤。在一项针对1只CAH成人女性的小型研究中，超声或MRI未检测到卵巢肾上腺残余瘤(EuropeanRadiology00414–6)。在两个病例报告(JCEM0E–E；HormoneResearchinPaediatrics–8)中，18F-FDGPET/CT用于研究CAH女性的卵巢异位残余。此外，11I-noriodocholesterol成像可能有助于识别隐匿性OART(JCEM01–)。还描述了选择性静脉采样和完全盆腔静脉采样，以定位出现男性化的卵巢肿瘤(HormoneResearchinPaediatrics09–98)。当常规成像技术无法检测到这些病变时，盆腔静脉采样可有效定位肿瘤。当CAH女性出现无法解释的肾上腺C-19类固醇增加时，这一点可能尤为重要。一个病例报告描述一例CAH年轻成年女性，由于CAH控制不佳而接受了双侧肾上腺切除术(HormoneResearchinPaediatrics09–98)；手术成功后数年，患者出现继发性闭经和脱发。肾上腺雄激素过多的这些体征是由卵巢肾上腺残余引起的，只能通过盆腔静脉采样检测到。该病例清楚地表明，慢性升高的ACTH也可能在女性卵巢内诱导肾上腺残余细胞增殖，导致雄激素过多，从而抵消双侧肾上腺切除术的有益作用。但是，不建议进行常规成像以检测卵巢肾上腺残余和多囊性卵巢。尽管例如在肾上腺切除术后雄激素水平升高的情况下，可能需要额外的方法，如PET-CT或静脉取样。

图一名19岁女性CAH右卵巢卵巢肾上腺残余瘤

异位肾上腺皮质组织的两个切片边界清晰的绿黄色结节（HormoneResearchinPaediatrics09–98）。非经典CAH(NCCAH)的性腺方面

在Moran等人的一项多中心队列研究中(AmericanJournalofObstetricsandGynecology188–.)，19例10岁及以上女性NCCAH患者的症状表现为多毛(59%)、月经过少(54%)、痤疮(%)、不孕(1%)、阴蒂增大(10%)、脱发(8%)、原发性闭经(4%)和青春期提前(4%)。然而，许多女性NCCAH患者无症状，甚至在诊断出NCCAH之前就可能发生自发性妊娠。Moran等人的另一项多中心研究证实了这一点(JCEM–):在0例妊娠中，18例(68%)发生在母亲确诊NCCAH之前，65例(%)发生在确诊之后。Bidet等人报告了一个由名患有NCCAH的女性组成的队列，在例妊娠(85/95名希望怀孕的女性)中，99例(5.9%)发生在NCCAH诊断之前(96/99为自发性)，88例(47%)发生在诊断之后(11/88为自发性)(JCEM01098–1)。

因此，在NCCAH中，自然妊娠的可能性比在经典CAH中高得多。CAH的严重程度与性腺功能障碍的程度有很强的相关性，因此，与经典的CAH相比，NCCAH的性腺损伤较低(JCEM01145–14)。但潜在的低生育力机制可能是相同的。糖皮质激素治疗对寻求生育的NCCAH女性有效。它缩短了受孕时间，似乎降低流产的风险(ClinicalEndocrinology–；JCEM–；JCEM01098–1)。不建议使用地塞米松，因会穿过胎儿胎盘屏障。

CAH女性的妊娠情况，包括分娩率

需要强调的是，经典型CAH患者的妊娠率正常。Casteras等人证明了这一点，但需要与在患者队列中观察到的低生育率区分开(ClinicalEndocrinology–87)。在瑞典最近一项基于不同国家登记的研究中，对7名CAH女性(≥14岁)和名匹配对照进行了研究，1OHD女性分娩次数远远少于对照(5.4%vs.45.8%，P0.)(JCEM01e–e)。此外，与对照组相比，CAH母亲首次怀孕时年龄更大，且子女总数更少。与SV或NCCAH组(8.1%vs.41.8%vs.40.8%)相比，SWCAH组（失盐）的妇女成为母亲的可能性较小，SV（单纯男性化）和NC（非经典）组成为母亲的可能性与对照组相同。

与一般人群相比，出生儿童比率低有多种原因，包括激素、解剖、心理和性心理原因(EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica08619–)。在CAH难以控制的高雄激素血症中，成功怀孕的病例报告中描述了双侧肾上腺切除术。除了肾上腺危象风险增加之外，在接受CAH手术女性中，还观察到卵巢或卵巢旁肾上腺残余瘤的发生，是双侧肾上腺切除术后的长期并发症(JCEM–)。有关CAH女性生育力的更详细描述，请参阅文献(JournalofPediatricEndocrinologyandMetabolism00677–；EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica01544–7；FertilityandSterility0191–1)。

几项队列研究和病例报告也表明，妊娠过程和妊娠结局大多无恙(EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica08619–)。由于地塞米松会穿过胎盘，因此在妊娠期间仅使用氢化可的松和泼尼松龙进行激素替代以避免对胎儿产生不良影响至关重要。通常，妊娠前使用的激素替代剂量可在整个妊娠期间持续使用。妊娠中期和晚期糖皮质激素剂量增加0-40%可能被视为与原发性肾上腺功能不全相似，但经验表明，在大多数情况下这是非必要的。然而，在分娩和分娩过程中，应激剂量被明确提出(EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica08619–；FrontiersinEndocrinology0196)。所有患者都需要了解病期规则并配备急救包，因此建议对患者进行再教育。然而，缺乏妊娠期间循证疾病监测参数。因此，主要根据糖皮质激素治疗过度和治疗不足的临床体征对患者进行监测。医生需注意与妊娠相关的激素参数变化。疾病控制的两个主要参数(糖皮质激素剂量调整依据17-羟孕酮，盐皮质激素剂量调整依据肾素)在妊娠期间显著增加，因此不能用于监测目的。相反，雄激素，特别是游离睾酮，可能是更好的激素疾病监测参数，然而，需要考虑妊娠引起的变化(FertilityandSterility–)。

罕见CAH变体的性腺功能障碍

已在CAH11β-羟化酶缺乏和β-羟基类固醇脱氢酶型缺乏患者中描述了TART（Endocrine–6；EndocrineReviews–；EndocrinologyandMetabolismE–E；JournaloftheEndocrineSociety–)。与11β-羟化酶缺乏(仅影响肾上腺类固醇生成)相反，β-羟基类固醇脱氢酶型缺乏会减少肾上腺和性腺类固醇生成(Endocrine–6；Endocrine0407–41)。偶尔出现11β-羟化酶缺乏的男性和女性已经生育自己的孩子(HormoneResearch–97；Hormones–1)。仅有一例β-羟基类固醇脱氢酶型缺陷的男性报告生育子女，但没有进行遗传检测来确认其父亲身份(EndocrineConnections095–40.)。尚不清楚是否有任何β-羟基类固醇脱氢酶型缺陷的女性能够生育子女(Endocrine0407–41)。

由于17α-羟化酶/17，0-裂解酶缺乏症通常表现为性幼稚的青春期表型女性(46，XX或46，XY)，因此有必要根据抚养的性别进行性类固醇替代(EJE018R15–R。尽管17α-羟化酶/17，0-裂解酶缺乏的患者通常被视为不育，但已有少数在生育治疗(冷冻胚胎移植，frozenembryotransfer,FET)后成功妊娠的报告(Hormones–1；FertilityandSterility01–；ClinicalEndocrinology–)。

P氧化还原酶缺乏症患者多为非典型外生殖器(JCEM05dgz55)。P氧化还原酶缺乏症患者(至少是典型患者)也被视为不育，但在生育治疗(FET)后已记录成功妊娠(GynecologicalEndocrinology–88；HumanReproduction–)。

类脂CAH和胆固醇侧链裂解酶缺乏是CAH最严重的形式，伴有皮质醇、醛固酮和性类固醇生成障碍(EJE018R15–R)。一名患有类脂CAH的女性在接受生育治疗(克罗米芬刺激)后，成功怀孕两次(JCEM–17)。值得注意的是，尽管性腺功能障碍似乎存在于几乎所有病例中，但在散发病例中，性腺功能和生育力正常(Hormones–1；EndocrineConnections095–40)。

在较为温和的NC形式的罕见CAH变体中，这些患者中的一些可能尚未被诊断出来，性腺功能和生育力更不明确(EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica01544–7)。

结论和实践建议

已经在青春期和年轻成年期，最佳激素控制是CAH男性和雌性充分性腺功能的关键因素。

在所有CAH青少年中

应通过定期检测肾上腺类固醇和HPG轴参数来评估激素控制。

CAH女性

评估每次访视期间的月经周期规律。当出现闭经或月经不调时，建议检测雄烯二酮、17-羟基孕酮、LH、FSH、睾酮、雌二醇和孕酮，以排除性腺功能障碍的激素原因。

考虑加强糖皮质激素治疗，仔细监测17-羟基孕酮和雄烯二酮以及超生理剂量糖皮质激素的不良作用。

不推荐进行常规成像以检测OART和多囊性卵巢。

当患者寻求生育时，可考虑在NCCAH中使用氢化可的松或泼尼松龙进行低剂量糖皮质激素治疗，因为这可缩短受孕时间，并似乎可降低流产风险。

由于地塞米松穿过胎盘，因此不应在妊娠期间给予。

CAH男性

使用超声检查对TART进行年度评估时，推荐在典型CAH患者的青春期进行，或在控制不良的患者中更早进行。

如果在一名控制良好的CAH成年男性中未发现TART或仅发现少量稳定的TART，则每-5年进行一次超声筛查可能就足够了。

推荐每年通过测定LH、FSH、睾酮、雌二醇和SHBG雄烯二酮来评估性腺功能。

可考虑检测抑制素B。

促性腺激素和睾酮水平正常不排除性腺功能障碍，尤其是睾丸体积较小的患者。

考虑使用雄烯二酮与睾酮的比值来区分雄激素的肾上腺来源和睾丸来源。

当存在TART时，应考虑精液冷冻保存。

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陈康01.0-04

内分泌代谢病疾病

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