超声波也能ldquo读心rdquo

认知与行为

目光如何影响你的选择？

新的计算模型有话说

Jangetal.,eLife

肖本

当你在两个选项间犹豫不决时，你所注视的位置（visualfixation）也会在二者之间游走。我们的决策深受目光以及随之而来的注意力分配影响：例如，注视一个物品的时间越长，人们就越有可能选择该物品。这一偏见背后的原理是什么呢？近日，发表在eLife上的一篇文章为此建立了一个常规性的决策模型（normativedecision-makingmodel），从贝叶斯模型的视角解读其合理性。决策不是一蹴而就的：人们需要用不同的途径收集信息，估测物品的价值，而信息的积累（evidenceaccumulation）是一个充满不确定性的过程。文章中所描述的新模型表示，注视的位置控制我们的外显注意力（overtattention），而注意力则决定了不同信息来源的可靠性（reliability）——也就是说，当目光在两个选项间反复之时，关于未被注视的选项的信息会更加嘈杂，不如被注视的选项那般精确。和以往的模型不同，这一模型将人们所注视位置当做决策过程的一部分。注视自然而然地受有关因素的影响（例如，决策难度会改变注视模式），而注意力的分配也是内源的（endogenous），并不需要假定各个选项的特征（例如，并不需要人为地将某个选项设定为“更加显眼的”或“不确定性更大的”）。

-Jangetal.,eLife-

研究人员表示，该模型可以在质性层面上复刻人们的行为。上图中第一行是行为数据，第二行则模拟自模型。如图C所示，如果选项之间价值差距越大，那么注意力的切换就越不频繁；如图D所示，目光最后所停留在的选项更有可能被选择；图E中，注视时间越长，选择该选项的概率也就越高；最后，在时间维度上，模型和真人都常在短暂地注视一个选项后，花更多地时间盯着另一个选项。不过，他们还指出，大脑实际上所执行的计算可能只是在近似该模型，因此模型的预测与实际数据仍有一些差别。

doi:10./eLife.

系统与网络

是谁定下了胰岛素敏感度的生物钟？

Dingetal.,Nature

图图

“生物钟”，想必大家已经很熟悉了吧，我们日出而作日入而息，猫主子们到了早上七八点就跳到床上蹭蹭你的脸，意思是“到时间了，铲屎的，快给主子我奉上新鲜的早餐”，这些都依赖着我们身体自带的生物钟。我们通过它去感受外界环境的周期性变化，并调节自身生理内在新陈代谢等节律，从而更好地适应地球生活。那么，作为新陈代谢的主要器官——肝脏，他的律动自然也是被昼夜变化的鼓点强烈控制，规律有效地调节我们的糖代谢来补充机能。

通常，觉醒状态下，我们肝脏对胰岛素更为敏感（在刚刚觉醒时达到顶峰）。肝细胞更容易感知胰岛素（糖耐量高），对肝脏糖异生的抑制作用较强，从而更好地面对即将发生的吃吃喝喝。而在夜间睡眠期间，我们无法从外界通过进食获取糖和能量，此时肝细胞则会减弱对胰岛素的应答（糖耐量低），增加糖原异生保持血糖含量稳定，避免机体在睡梦中出现低血糖的现象。

然而，如果身体对胰岛素的应答出现异常，例如在部分2型糖尿病患者中都发现了“黎明现象”（extendeddawnphenomenon）——在夜间或白天大部分时间内血糖控制还算平稳，但在黎明甚至之后的时间段中即使空腹也会呈现高血糖。这很有可能说明患者身体中胰岛素敏感的昼夜节律调节发生紊乱，肝脏无法在合适地时间发挥合适地功能。那么，这种胰岛素敏感度的昼夜节律又是如何形成的呢？是否可以通过人为调节这种节律来控制糖尿病患者的血糖呢？

近日，美国贝勒医学院孙正教医院陈丽教授团队合作揭示了：下丘脑视交叉上核（suprachiasmaticnucleus，SCN）区GABA神经元（SCNGABAneuron）的REV-ERB基因可以控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律。之前已有报道指出REV-ERB-α和REV-ERB-β属于核受体家族（统称REV-ERB），它们可以通过直接结合到基因的启动子处调节基因的表达，是重要的生物节律调节药物靶点。研究人员发现，REV-ERB-α主要富集于SCN（主要是由GABA能神经元组成），并且REV-ERB-α和REV-ERB-β都表现出强烈的昼夜节律，会在环境钟6-9时（Zeitgebertime（ZT）6–9）达到顶峰（ZT0代表熄灯，ZT12代表灯亮），所以他们想知道REV-ERB-α和REV-ERB-β在SCNGABA神经元中到底扮演着什么角色。

研究人员发现特异性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β在GABA能神经元的表达（knockoutmice)，这些小鼠虽然没有出现异常的发育或节律运动/进食等，但是由他们生物钟决定的糖代谢却不然，在ZT0–2和ZT12–14中都出现了一定程度的糖耐量损伤。鉴于注射葡萄糖后，小鼠血液中会呈现正常程度的胰岛素水平增加，说明之前观察到的糖代谢异常很有可能来自于对胰岛素的敏感度而非产量受损。接着，胰岛素-葡萄糖钳夹结果显示knockout小鼠在ZT0–2和ZT12–14主要由于高水平糖异生导致葡萄糖输注率（glucoseinfusionrate）明显减少，对照组小鼠则在系统性胰岛素敏感度、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性和基本肝脏生糖方面都表现出非常显著的昼夜节律，都会在觉醒时刻（ZT12–14）达到巅峰。这暗示着REV-ERB对胰岛素抑制肝糖生成的敏感性的节律调节非常重要。

-Dingetal.,Nature-

那么具体REV-ERB是如何影响肝糖生成的敏感性的节律呢？研究人员发现，对照组中SCNGABA神经元的放电活动与之前观察到的糖代谢节律一致，而正常情况中ZT12–14时本应“休息”的神经元在knockout小鼠却中异常活跃，主要与增强的兴奋性突触后电流（mEPSC）的振幅有关。更进一步，他们用RNA-seq分析了各基因表达在ZT12–14的变化，发现主要是编码与神经递质有关的细胞表面蛋白的基因表达发生了改变，例如Rgs16和一些Takusan家族基因。这些基因均可被REV-ERB调控，所以他们表达水平的时间分布与REV-ERB也非常一致，而在knockout小鼠中这些基因的节律表达则受到明显的扰乱。

但是SCNGABA神经元活动为何可以调控肝脏糖代谢呢？研究人员人为激活SCNGABA神经元会使小鼠的糖耐量大打折扣，也就是说SCNGABA神经元过度活跃，小鼠即使处于觉醒状态也会葡糖糖不耐受。当然反之，抑制SCNGABA神经元则会极大程度地提升糖耐量，这也是为什么正常小鼠在ZT12–14觉醒时间段SCNGABA神经元较低，促进糖耐量升高，进入“嗷嗷待哺”状态。有意思的是，研究人员在knockout小鼠SCNGABA神经元中诱导了外源REV-ERB的节律性表达，控制诱导表达的时间从而控制外源REV-ERB的节律。如果与内源节律一样，小鼠在觉醒期的糖耐量有显著增高，能有效改善小鼠的糖代谢异常，反之则未见奇效。这说明REV-ERB在SCNGABA神经元中的表达节律对小鼠糖代谢调节至关重要。那么，这个现象是否可以解释糖尿病患者的“黎明现象”呢？随后，研究者们监测并分析了2型糖尿病患者们的外周血淋巴细胞，发现有黎明现象组和无黎明现象组中，REV-ERB及多个与生物钟有关的基因的表达模式都存在显著差异，这无疑说明了那些有“黎明现象”的糖尿病患者很有可能是因为体内激素感知及调节的生物钟紊乱而导致糖代谢异常。总的来说，该研究详细地剖析了胰岛素敏感性节律的神经调控和分子机制，为2型糖尿病患者出现的黎明现象提出了新的理解，给将来临床的治疗开辟了新的道路。

doi:./s---w

嗨你在想啥呢？

照个超声波看看

Normanetal.,Neuron

Veronica

作为常见的体检项目，想必大家对超声波并不陌生。通过超声波的反射原理，医生能看清楚我们身体各脏器的结构和状态（比如孕妇子宫里的小宝宝），从而做出诊断。稍有不足的是，普通的超声检查只能看清楚各脏器形态，却不能知道脏器周围的血液流动情况。因此临床上还有一种基于多普勒效应的多普勒超声波，常用于心血管疾病的临床诊断。

那么这个多普勒超声波和我们的大脑又有什么关系呢？我们知道大脑无时无刻不在工作，某一个脑区在努力工作的时候，该区域的血液流动就会相应增强。所以，如果能通过多普勒超声波对大脑成像，就能知道某时某地大脑的活跃情况，解码大脑的编码信息了。这个特殊的大脑多普勒超声波技术被称为功能性超声成像技术（functionalultrasoundneuroimaging，fUS）。理想情况下，fUS最好能做到（1）高分辨率：能看到微小的血管流动情况；（2）高灵敏度：能看到速度很慢的血流；（3）微创：不需要高风险的手术；（4）大面积：不仅能看到大面积皮层脑区，还能看到皮层下的深层脑区;（5）能自由活动：只需要在头上固定一个微型传感器即可，不需要像fMRI一样被束缚在一个庞大的机器里。最近的一篇发表在《Neuron》的研究中，作者就以恒河猴作为模型，通过fUS记录了猴在工作记忆相关任务时后顶叶皮层（posteriorparietalcortex，PPC）的活跃信息，让这几项优势渐渐地凸显出来。

研究者首先给实验猴头顶装上了一个迷你fUS传导器，捕捉实验猴大脑中的与任务相关的特定血流变化。他们采用了经典的两个实验范式：记忆延迟眼动（memory-delayedsaccade）和记忆延迟手动(memorydelayedreach)。在记忆延迟眼动中，实验猴需要记住屏幕中左边或右边单侧视野的提示，然后在注视中央注视点的同时，记住提示的位置（记忆阶段），当注视点消失后，实验猴开始用眼动指出前面提示所在的位置，从而获得奖励。与记忆延迟眼动稍有不同的是，记忆延迟手动需要实验猴目光一直注视中央注视点，只通过向左或向右摇动手柄来报告提示所出现的位置。

由于fUS能同时观察高达2cmx2cm的视野，研究人员同时分析了在试验中两个面积较大的脑区的血容量（cerebralbloodvolume，CBV）随时间的变化，它们看到了对侧的顶内沟外侧壁（lateralintraparietalarea，LIP）脑区在记忆阶段有活跃的大脑血流反应。与LIP脑区的对侧控制不同的是，顶部的PPR（parietalreachregion）脑区在记忆延迟手动任务中，对两侧的手动都有选择性的活跃反应，这一结果与之前fMRI和电生理结果高度一致。重要的是，由于fUS高度的灵敏度，研究者可以通过单次试验的血流活跃程度对实验猴的正确性进行解码，其平均正确率高达88.5%。相比之下，同样的解码工作在fMRI中则需要平均数十次试验才能达到。不仅如此，研究者还可以将每一次试验分解成不同的阶段对实验猴的表现进行解码，他们发现在开始阶段并不能解码实验猴的反应，但从记忆阶段开始，解码的准确性就慢慢上升了，到行动阶段也一直保持稳定水平。

-Normanetal.,Neuron.-

最后，为了探究fUS是否能解码一次验中多个维度的行为，研究者训练实验猴完成了一个记忆延迟的混合效应器任务（memory-delayedintermingledeffectorstask），该任务与前面的任务类似，但实验猴需要根据看到提示的颜色，来决定是用眼动还是摇动手柄来指出之前提示所在的位置。结果发现，他们依然能通过单次的fUS信息解码出（1）不同的任务阶段（记忆阶段还是非记忆阶段）（2）不同的效应器（手动还是眼动）（3）决策的方向（向左还是向右）。这些解码离不开fUS提供的高分辨率信息：皮层下区域、直径小于微米血管内的血流活动对解码至关重要，而这些微小的结构都在fUS的分辨率“射程之内”，正好是它的用武之地。

-Normanetal.,Neuron-

随着fUS技术的应用，是不是在不久的将来，扫一个超声就能掌握读心术了呢？

doi:10./j.neuron.2.03.

疾病与治疗

早期干预或可缓解

Rett综合征的神经功能障碍

Achillyetal.,Nature

图图

Rett综合征（Rettsyndrome，RTT）是一种罕见神经发育障碍性疾病，普遍认为是由于位于X染色体的MeCP2基因发生突变引起的，患病儿童通常会在正常生活1-2年后才出现明显的行动和认知障碍。单链缺失MeCP2基因的雌鼠可以基本重现Rett综合征的主要特征，并有研究指出如果在成年小鼠中恢复Mecp2的表达，可以改善神经功能障碍的表型。当然，目前来说基因治疗可能是最好的治疗方式，但实际操作起来也实属不易。因为大脑的正常工作对Mecp2的表达有很严格的计量要求。所以，我们现在仍然迫切需要有效的可替代的治疗手段，比如深脑刺激（deepbrainstimulation，DBS）等可以显著提升海马体环路的活动从而改善学习记忆。但这仍然会造成传统侵入式治疗带来的一些副作用，是否存在一些更为安全的方法但效果比肩呢？近日，医院的科学家们发现在症状出现前的特定时间对儿童们进行运动和脑力方面的训练很有可能可以延迟症状出现的时间。科学家们让小鼠分3种不同时间开始训练模式（后两种训练内容及总数相同），（1）对照组不训练（WT和Rett)；（2）对8周大的小鼠进行转棒训练-早训；（3）对22周大的小鼠进行转棒训练-晚训。然后在小鼠成长到24周大就进行测试。他们发现，除了赢在起跑线上的WT小鼠表现突出外，晚训的Rett小鼠在测试中表现比没有训练的Rett小鼠稍好，而表现最好的则要属早训的Rett小鼠。另外，症状前的训练带来的好处并不是昙花一现，而是维持很长一段时间。如果早训的小鼠一直接受训练到32周大，他们的表现仍然非常惊艳。然而，训练要趁早，必须是症状发生前开始，一旦症状已经出现那么无论多早开始“勤奋”也都徒劳无功。所以说，学习还真得是从娃娃抓起。除了动作训练，科学家们也用类似的模式研究了Rett小鼠们的空间学习记忆能力是否在早训后有所改善，答案是肯定的。

-Achillyetal.,Nature-

所以，这其中的细胞分子机制究竟如何？科学家们用FosTRAP特定标记了那些在水迷宫训练中活动的神经元，比较发现Rett小鼠与WT小鼠虽然有着相同数量的神经元激活，但Rett小鼠中活跃的神经元中只有一半可以表达MeCP2。接着为了验证那些有任务特殊性神经元（只在水迷宫任务中被激活）的活性是否对症前训练带来的益处必不可少，科学家们特异抑制那些只在水迷宫训练中激活的神经元后，无论是WT还是Rett小鼠都表现出受损的空间记忆，然而如果在不加药抑制神经元活性的情况下重新进行训练，那小鼠还是可以慢慢地“回归正道”的。所以说，对于症状前训练带来的表型修复需要特定任务相关的神经元的活性。

接着，科学家们同时也证明了，即使没有附加的水迷宫等训练，而是将Rett小鼠放在日常生活的笼子等中性环境中，同时人为激活这些特定神经元，居然也可以有效保存这些空间记忆，让小鼠们在终极考试中一展雄风。此外，这些症前训练不仅可以促进不表达Mecp2的海马体CA1、颗粒神经元及大脑皮层第五层神经元（训练有关的神经元）的树突复杂性和突触密度等形态变化，还会大大地促进抑制性和兴奋性突触后电流的频率，显著提升突触的功能。

这个新发现对于Rett综合征患者而言简直就是一大福音，如果我们可以在患者症状出现前早诊断早干预（训练），很有希望能够有效地延迟疾病症状出现的时间。这为将来对Rett综合征的治疗提供了新的研究方向。不仅如此，类似的策略也适用于其他各种儿童神经系统疾病的研究。试试看，也许会有意想不到的惊喜哦！

doi:10./s---7

编者：阿莫東森、Veronica、图图、肖本

编辑：阿莫東森

排版：光影

封面：纪善生

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