张建平教授孕期用药对胎儿神经系统发育的
作者：张建平邓科文单位：医院摘要
妊娠时期母体发生巨大的生理变化，胎儿也处于生长发育的不同阶段，药物在孕妇体内发生的药代动力学和药效变化也会与非妊娠期有明显的差异，有可能会对胎儿神经系统的发育造成不可逆的损伤。文章阐述了常用药物，如氨基糖苷类药物、抗癫痫药物、抗精神病药物及麻醉药物对胎儿神经系统发育的影响。
关键词妊娠;药物;胎儿;神经系统发育
妊娠时，母体各系统都发生巨大的生理变化，而胎儿也处于发育成长过程的不同阶段。在妊娠期间，母胎可因患各种疾病而采用药物治疗。随着医学及药物化学研究的进展，药物对胎儿所造成的各种影响，引起了广泛的注意。如果用药不当，则可能对胎儿产生不良影响，甚至造成医源性疾病。因此，孕期用药必须引起重视。本文对近年来影响胎儿神经系统发育的临床常用药物的研究进展进行了回顾。
1.胚胎神经系统的发生及发育神经系统起源于神经外胚层，由神经管和神经嵴分化而成。神经管分化为脑和脊髓以及神经垂体、松果体和视网膜等;神经嵴分化为神经节、周围神经和肾上腺髓质等。
在神经细胞的发生过程中，凡未能与靶细胞建立连接，或处于异常部位的神经细胞，都在一定时间凋亡，所以最终存留的神经细胞的数目远比最初生成的少。神经细胞的存活及其突起的发生主要受靶细胞产生的神经营养因子的调控。大量神经细胞的凋亡，与它们不能获得靶细胞释放的神经营养因子密切相关;此外，也与它们未能和其他神经细胞形成足够的传入性突触相关。在胚胎发育的第4周左右，胚胎脑区头部迅速生长，神经系统雏形结构的建立和分化快速进展，直至第7个月的胎儿，中枢神经系统已相当发达，其维持生命的中枢如呼吸、吞咽、体温调节等中枢已基本发育完备，可作节律性呼吸和调控体温。
在受精卵着床前期，即受精后2周内，由于此期的受精卵与母体组织尚未直接接触，还在输卵管腔或宫腔分泌液中，故此期用药对其影响不大。药物影响囊胚的必备条件是药物必须进入分泌液中一定数量才能起作用，若药物对囊胚的毒性极强，可以造成极早期流产。晚期囊胚着床后至12周左右是药物的致畸期，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育、不断形成的阶段。此时孕妇用药，其毒性能干扰胚胎、胎儿组织细胞的正常分化，从而可能造成组织或器官发生畸形。妊娠12周以后直至分娩，胎儿各器官已形成，药物致畸作用明显减弱。而由于神经系统在整个妊娠期间持续分化发育，故药物对神经系统的影响可以一直存在。
2.药物对胎儿的影响途径胎儿血与母体血在胎盘内通过胎盘屏障进行物质交换。胎盘屏障包括合体滋养细胞、合体滋养层的基膜、绒毛间质、绒毛毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞5层结构，依靠渗透、扩散和细胞主动运输等方式在母胎之间进行有选择的物质交换。胎儿发育的后期，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合体滋养层在一些部位仅为一薄层细胞质，胎盘屏障变薄。
孕妇用药后，多数药物能通过胎盘进入胎儿体内。孕早期胎儿各器官尚未发育健全，功能还不完善或者没有功能，不能很好地对药物进行分解代谢，药物及其代谢产物容易在体内蓄积，影响各个器官的发育。在妊娠晚期，胎盘变薄，可能有利于药物的吸收运输。
3.临床常用药物对胎儿神经系统发育的影响3.1临床常用氨基糖苷类药物对胎儿神经系统发育的影响
氨基糖苷类抗生素，由于其有效的抗菌效果以及较广的抗菌谱，在过去50年中被广泛应用于临床。然而，氨基糖苷类抗生素表现出严重耳毒性，是造成听力丧失的主要原因之一。氨基糖苷类药物对蜗神经的毒害作用是不可逆的。因此，包括链霉素、卡那霉素、妥布霉素等的氨基糖苷类药物被美国食品和药物管理局(FDA)列为D级药物。在20世纪，氨基糖苷类药物的研究较为广泛。
3.1.1氨基糖苷类药物对不同孕龄哺乳类动物胎儿神经系统发育的影响
对妊娠豚鼠在不同孕期使用卡那霉素的研究中，Dumas等［1］发现，在妊娠最后15d使用卡那霉素对出生后豚鼠幼仔蜗神经动作电位的影响最大。这与其他实验研究结果相似，提示我们在人类妊娠晚期应慎重使用氨基糖苷类药物。日本学者Kawasaki等［2］在对早孕和晚孕的豚鼠使用奈替米星的研究中发现，不论是在早孕或者晚孕的豚鼠中，奈替米星对其子代蜗神经均没有影响，这提示奈替米星是耳毒性最低的氨基糖苷类药物之一。
3.1.2氨基糖苷类药物对哺乳类动物胎儿神经系统发育影响机制
氨基糖苷类药物对蜗神经的影响机制尚未完全明了，普遍认为是剂量依赖性和个体异质性并存。有学者提出，核糖体RNA编码线粒体12S中A基因突变是一部分人对氨基糖苷类药物耳毒性敏感的分子机制。
3.2抗癫痫药物对胎儿神经系统发育的影响
大量研究表明，以丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮为代表的抗癫痫药物，若对孕妇使用，其子代神经系统发育异常的风险将增加，包括神经管缺陷、神经发育迟缓、认知障碍等。因此，有必要对抗癫痫药物在孕期的使用引起重视。
3.2.1不同种类抗癫痫药物对胎儿神经系统发育的影响
在各种抗癫痫药物中，丙戊酸被认为是致畸作用最强的抗癫痫药物，由它引起的神经管缺陷和重要认知障碍分别占2%和4%～8%［3］。苯妥英也增加多种神经系统异常的发生率，但不包括神经管缺陷。苯巴比妥、扑米酮和卡马西平也有致畸作用，并且能损伤智力，但较丙戊酸和苯妥英的发生率低。有研究显示，在孕期单用拉莫三嗪治疗癫痫相对来说是安全的。总之，在妊娠期，比起使用多种药物，单用一种药物治疗癫痫对胎儿神经系统发育的影响更少。
3.2.2抗癫痫药物对胎儿神经系统发育的影响机制
Wang等［4］研究发现，星形神经胶质细胞通过释放α-肿瘤坏死因子来参与丙戊酸介导的神经退行性变。Alsdorf等［5］研究发现，丙戊酸对胎儿的毒性作用是剂量依赖性的，单次大剂量给药使胎儿血药浓度达到高峰会对胎儿造成损害。
3.3抗精神病药物对胎儿神经系统发育的影响
有精神疾病史的女性妊娠时通常会使用抗精神病药物。然而，目前尚缺乏有力的证据来指导用药。
Darling等［6］在对雄性大鼠的研究中发现，在大鼠雄性胎儿脑部发育的敏感阶段使用选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，会造成成年后持续性的去甲肾上腺素-蓝斑(NE-LC)回路功能改变，这有助于我们理解许多神经系统发育障碍疾病(例如孤独症)的病因。
目前，在对包括奥氮平、利哌酮、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、选择性5-HT再摄取抑制剂等抗精神病药物的研究中，尚未有充分证据来阐明孕妇用药导致胎儿神经系统异常的风险，也未能对临床用药提供科学的指导。
3.4麻醉药物对胎儿神经系统发育的影响
在妊娠期间，母胎可能因各种原因需进行手术治疗，此时，对手术时机选择的关键很有可能是对麻醉药物使用时机的选择。近年来，常用麻醉药物对胎儿神经系统发育影响的研究较为深入。
3.4.1麻醉药物对不同哺乳类动物胎儿神经系统发育的影响
近年来，许多证据表明，目前临床广泛使用的麻醉药物，包括咪达唑仑、一氧化二氮、异氟烷等，可使发育中的哺乳类动物脑部大量的神经细胞凋亡。在对大鼠、小鼠、豚鼠、灵长类动物、小猪等的实验研究中，研究者发现，麻醉药物介导的发育中神经细胞凋亡是非种属依赖性的。
Rizzi等［7］对豚鼠的研究中发现，尽管维持着母体内环境的稳态，在胎儿神经突触形成的高峰阶段，异氟烷、一氧化二氮、咪达唑仑仍会导致严重的豚鼠胎儿脑部神经细胞凋亡。在出生后的检测中发现，在易感脑部区域中许多神经元缺失。这表明，麻醉药物介导的神经细胞凋亡能造成永久的脑部损伤。
Rizzi等［8］对小猪的研究显示，神经突触形成时间较长的未成熟哺乳类动物与神经突触形成时间较短的未成熟哺乳类动物相比，短时间的麻醉药物暴露对两者的神经损伤是相似的，这与其他未成熟哺乳类动物的研究结果相似。
3.4.2麻醉药物对不同孕龄哺乳类动物胎儿神经系统发育的影响
在妊娠的不同阶段，胎儿神经系统对麻醉药物的敏感性不同，麻醉药物对胎儿神经系统发育的影响也不尽相同。哈佛医学院研究者Palanisamy等［9］把孕龄为14d的大鼠(相当于人类妊娠中期)随机分为两组，分别给予(1)1.4%异氟烷和%氧气4h;(2)%氧气4h。对出生后8周的雄性大鼠评估其运动能力、依赖海马区的学习与记忆和肌张力。
研究结果显示，相比于对照组，在子宫内暴露于异氟烷的大鼠雄性幼仔，其空间记忆获取能力受损，肌张力减低。Li等［10］对孕龄为21d的大鼠(相当于人类妊娠晚期)的研究显示，使用手术常规浓度的异氟烷对胎儿大脑没有神经毒害作用，对成年后大鼠的记忆及学习能力也没有影响。
3.4.3麻醉药物对神经系统发育的影响机制
目前，尚未有研究能充分阐明麻醉药物作用于胎儿神经系统的机制，但对神经系统尚在发育阶段的哺乳类动物幼仔的研究，可能有助于我们说明麻醉药物影响发育中的神经系统的机制。神经细胞的发育有赖于突触的建立，突触蛋白在突触的建立中起着至关重要的作用。美国弗吉尼亚大学的研究者Nikizad等［11］对7d龄的大鼠使用临床常用的麻醉药物(皮下使用咪达唑仑9mg/kg，吸入75%一氧化二氮和0.75%异氟烷6h)后发现，这些常用的麻醉药物对大部分大脑易感区域的神经元造成永久性损伤，这些大脑易感区域包括大脑皮质和下丘脑，同时还造成突触蛋白水平的短暂性改变，这些突触蛋白包括突触素、突触小泡蛋白、SNAP-25和CaM激酶Ⅱ。相似的实验结果也在其他实验中得到验证。由此可见，常用麻醉药物可能通过对突触蛋白的改变来影响神经系统的发育。
4.总结与展望在妊娠期间，母胎可能因各种原因需进行药物治疗，此时，需要对孕妇及胎儿进行综合评估，充分权衡利弊，谨慎选择药物。由于缺乏临床研究，几乎所有药物在孕期的使用都是缺乏明确指南的［12］。在对哺乳类动物的研究中，常用氨基糖苷类药物、抗癫痫药物、抗精神病药物、麻醉药物对胎儿神经系统发育的影响尚待进一步的大样本对照研究，其对人类胎儿的影响尚待深入探讨。
总之，在许多药物对胎儿神经系统的影响机制尚未完全阐明时，坚持孕产妇用药原则是我们的首要选择。
参考文献（略）
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